– ¿Cómo te llamas?
– Auguste
– ¿Y cómo se llama tu marido?
– Auguste – responde la anciana tras unos segundos pensando
– ¿Y cuál es mi nombre?
– … ¿Auguste? – esta vez pregunta más que afirmar
– ¿Y dónde estamos ahora, Auguste?
– En casa.

En realidad el nombre del interlocutor era Alois Alzheimer, y la conversación no transcurria en la casa de Auguste Deter, si no en el Asilo de Frankfurt, alrededor de 1900. Mas de 100 años han pasado desde que Alois describiera y le diera nombre a esta enfermedad, tras seguir la evolución médica de Auguste durante una década, quien se convirtió en el primer paciente identificado.

En estos 100 años mucho se ha avanzado el conocimiento de esta enfermedad, qué anomalias ocurren en el cerebro de una persona con Alzheimer, y cómo estas anomalias avanzan desde que se diagnostica la enfermedad hasta que el paciente fallece mas de una decada después. Sin embargo, claramente falta el elemento central que una todas estas anomalias observadas, como la piedra clave de un arco romano sin la cual no hay arco, si no sillares de granito dispersos por el suelo. Esta es la situacion actual de la investigación del Alzheimer: Sabemos qué anomalias ocurren en el cerebro (los sillares), pero no que las causa (la piedra clave). Y sin saber la causa primaria de una enfermedad, poco se puede hacer para cambiar su curso en el paciente. Por ello esta enfermedad, que afecta al 2% de la población occidental (el 10% de los mayores de 60 y el 50% de los mayores de 85), se esta convirtiendo en una epidemia al nivel del cancer o el sida según la población envejece.

Esta es la situacion actual de la investigación del Alzheimer: Sabemos qué anomalias ocurren en el cerebro (los sillares), pero no que las causa (la piedra clave).

Uno de estos sillares dispersos es la muy evidente muerte de neuronas. Si observamos el cerebro de una persona con Alzheimer (mediante un escaner cerebral o viendo el órgano directamente postmortem) este muy claramente tiene un tamaño menor que el de una persona sana, como si estuvieramos observando el cerebro de Don Quijote cuando “se le secó el seso” (de hecho, dado que el 70% de todas las demencias son Alzheimer, lo mas probable es que esta fuera la enfermedad que el mismo Don Qujote sufría). Este aspecto arrugado y encogido lo adopta el cerebro debido a una perdida drástica de neuronas, que van muriendo gradualmente según avanza la enfermedad. La muerte neuronal comienza en el hipocampo, el area encargada de la formación de memorias y la orientación. Es por ello que los primeros sintomas evidentes de la enfermedad son la desorientación y los problemas con la memoria de corto plazo. Más adelante, las neuronas en otras areas tambien comienzan a morir, produciendo sintomas de comportamiento mas acusados, hasta que la persona acaba necesitando ayuda para todas las tareas diarias.

shutterstock_159823838Otro de los sillares, que inicialmente parecia ser la causa directa de esta muerte neuronal (la buscada piedra clave), son las acumulaciones de proteínas. Otro rasgo característico del cerebro con Alzheimer es que, visto al microscopio, este presenta numerosos “borrones” repartidos entre las neuronas tipicas del tejido. Ahora se sabe que estos “borrones” son acumulaciones de proteínas alfa-amiloide y tau. En el organismo casi todo son proteinas (unos 30.000 tipos), pequeñas macromoleculas que funcionan como nanomáquinas con una exactitud y complejidad sorprendente, algo que la tecnología mas moderna todavía necesitará muchos años para conseguir. Sin embargo, las proteinas de tipo alfa-amioloid y tau en algunas personas tienden a “pegarse” unas a otras y formar grandes acumulaciones amorfas sin ninguna función. Como si de entre todas las herramientas de un carpintero, dos de ellas estuvieran hechas de una potente magnetita.

Cuando el carpintero abre la tienda (cuando el cerebro es joven), las herramientas (las proteínas) están bien ordenadas y el carpintero (el cerebro) puede trabajar sin problemas. Sin embargo, de vez en cuando en el transcurso de su trabajo, un par de las herramientas hechas de magnetita se acercan demasiado y se pegan para siempre. Esto pasa cada cierto tiempo, y por alguna razon el carpintero no es capaz ni de separarlas ni de tirar estas marañas inservibles de herramientas magnetizadas fuera de la tienda. Tras 80 años la tienda de carpintería se encuentra colapsada llena de grandes marañas de herramientas pegadas, y el carpintero no puede seguir ejecutando su mision pues apenas puede entrar en la tienda cada mañana. Esta comparación con el carpintero, su tienda y sus herramientas es lo que se pensaba que estaba ocurriendo en el cerebro de una persona con alzheimer. Por alguna razón desconocida las proteinas alfa-amyloid y tau se acumulan, y forman placas tan grandes que las neuronas no pueden seguir viviendo y mueren.

Esto ha parecido una teoría tremendamente lógica durante décadas, e incluso, tras muchos años de meticulosa investigación y desarrollo, medicamentos que eliminan especificamente estas acumulaciones estaban siendo probados hasta hace unos meses. Todo un hito de la tecnología bioquímica: eliminar exactamente una proteína sin tocar casi nada del resto de la maquinaria biológica de 30.000 proteinas que forma el cuerpo humano. Normal que costara tantos años y esfuerzo. Sin embargo, para sorpresa de todos, tras eliminar estas acumulaciones en los pacientes experimentales, el Alzheimer siguió su inexorable avanze. Como si hubieramos eliminado las marañas de herramientas magnetizadas que abarrotaban la tienda del carpintero, pero éste sin embargo ha seguido siendo incapaz de ejecutar su labor y ha cerrado la carpintería como si no hubieramos hecho nada.

La piedra clave no aparece

Si no son estas acumulaciones de proteínas, que se observan por doquier y casi sólo cuando el cerebro tiene Alzheimer, entonces, ¿qué es lo que esta matando a las neuronas de estos pacientes? Esto es lo que se preguntan todos los investigadores actualmente. Pensabamos que ya teniamos la piedra clave y la acabamos de perder por completo: las acumulaciones de proteinas no son sino otro sillar mas, otra anomalía de la enfermedad. Segurametne un sillar muy importante, pero no el sillar clave. Ya se había observado que algunas personas sanas muestran tambien estas acumulaciones de proteínas, pero se pensaba que era una extrañeza estadística.

Cuando la persona va al médico por sus crecientes problemas de memoria y desorientación, la enfermedad ya ha estado destruyendo su cerebro durante unos 20 años.

Otra observación relativamente reciente, y que puede explicar este sorprendente fallo de los medicamentos que eliminan las acumulaciones, es que la enfermedad tiene lo que se denomina un periodo prodromal de 20 años. Esto quiere decir que la enfermedad empieza su curso 20 años antes de mostrar ningun síntoma. Cuando la persona va al médico por sus crecientes problemas de memoria y desorientación, la enfermedad ya ha estado destruyendo su cerebro durante unos 20 años. Esta larga duración no es sino otra muestra de la increible robustez del cerebro: mas de la mitad de las neuronas necesitan haber muerto para que una parte del cerebro empiece a tener problemas en el desarrollo de su misión.

shutterstock_225478723La importancia de esta nueva observación es que esta nos indica que hasta ahora no hemos estado mirando en el sitio correcto durante la investigación. Hasta ahora hemos estado investigando el cerebro de pacientes cuando estos eran diagnosticados, pensando que la causa coincidia temporalmente con el momento del diagnóstico, como en la casi todas las enfermedades. Pero si el Alzheimer tiene un periodo prodromal de 20 años, esto quiere decir que su causa se encuentra en el cerebro 20 años antes de donde estabamos mirando. Algo ocurre en el cerebro de un 2% de las personas, que empieza a destruir tejido neuronal gradualmente, hasta que trascurridos 20 años el daño es tan extendido que el cerebro deja de ser capaz de ejecutar su función.

Las teorias actuales estan intentando encontrar la piedra clave de esta enfermedad 20 años antes de que se diagnostique. Una de estas teorias involucra al sistema immune, pues un par de observaciones apuntan a que esta podria ser una de tantas enfermedades producidas cuando el sistema immune confunde a su propio organismo por un agente externo nocivo. Una de estas observaciones es que, al mirar en las modernas bases de datos medicos de los hospitales, se ha visto que las personas que tomaban anti-inflamatorios (una sencilla aspirina cada mañana, por ejemplo), tienen claramente menor riesgo de desarrollar alzheimer. La otra observación es que, personas que toman medicamentos con efectos secundarios pro-inflamatorios, muestran problemas mentales mientras toman dicha medicación. Una tercera observación es que las células del sistema immune de un cerebro con Alzheimer se encuentran sobreexcitadas, en número y en comportamiento (son mas agresivas, por asi decirlo).

Estas células rodean y se adhieren a las acumulaciones de proteinas alfa-amyloid y tau, como si estuvieran intentando deshacer estas marañas (un proceso típico del sistema immune para evitar que proteinas formen acumulaciones) pero no fueran capaces de eliminarlas. Estas y otras observaciones similares suguieren que el sistema immune, en su esfuerzo de eliminar las acumulaciones de proteinas, estubiera haciendo mas daño que bien.

Las células immunes se sobreexcitan para eliminar las proteinas, pero acaban atacando tambien a las células locales, es decir, a las neuronas. Esta teoría explicaría porque, al eliminar las acumulaciones de proteínas, la enfermedad sigue avanzando. El sistema immune ya ha identificado por error a las neuronas locales por un agente externo nocivo, por lo que sigue atacándolas y matándolas. Es como si el sistema immune fuera el portero de la carpintería, que normalmente se encarga de echar de la tienda todo lo que pueda molestar al carpintero: ladrones, basura, alimañas… El portero, tras años intentando llevarse tantas marañas de herramientas magnetizadas, se ha vuelto sobresensitivo: espanta a los clientes, se lleva herramientas que si que sirven, y finalmente acaba llevandose al propio carpintero pensando que es un ladrón.


Dr. Alejo J. Nevado-Holgado. Departamento de Psiquiatría. Universidad de Oxford.